Agtergrond

Apixaban is 'n hoogs selektiewe en omkeerbare inhibeerder van Faktor Xa met Ki-waardes van onderskeidelik 0.08 nM en 0.17 nM in mens en konyn [1].

Faktor X, ook bekend onder die gelyknamige Stuart–Prower-faktor, is 'n ensiem van die stollingskaskade. Faktor X word geaktiveer, deur hidrolise, in faktor Xa deur beide faktor IX. Faktor Xa is die geaktiveerde vorm van die stollingsfaktor trombokinase. Inhibering van Faktor Xa kan 'n alternatiewe metode vir antikoagulasie bied. Direkte Xa-inhibeerders is gewilde antikoagulante [2].

In vitro: Apixabanhas het 'n hoë mate van sterkte, selektiwiteit en doeltreffendheid op Faktor Xa getoon met Ki van 0.08 nM en 0.17 nM vir onderskeidelik menslike faktor Xa en konynfaktor Xa [1]. Apixaban het die stollingstye van normale menslike plasma verleng met die konsentrasies (EC2x) van 3,6, 0,37, 7,4 en 0,4 μM, wat onderskeidelik nodig is om die protrombientyd (PT), gemodifiseerde protrombientyd (mPT), geaktiveerde gedeeltelike tromboplastientyd ( APTT) en HepTest. Boonop het Apixaban die hoogste sterkte in menslike en konynplasma getoon, maar minder sterkte in rot- en hondplasma in beide die PT- en APTT-toetse [3].

In vivo: Apixaban het die uitstekende farmakokinetika vertoon met baie lae opruiming (Cl: 0,02 L kg-1h-1), en lae verspreidingsvolume (Vdss: 0,2 L/kg) in die hond. Boonop het Apixaban ook 'n matige halfleeftyd getoon met T1/2 van 5.8 uur en goeie orale biobeskikbaarheid (F: 58%) [1]. In die arterioveneuse-shunt trombose (AVST), veneuse trombose (VT) en elektries gemedieerde karotis arteriële trombose (ECAT) konynmodelle het Apixaban antitrombotiese effekte met EC50 van 270 nM, 110 nM en 70 nM op 'n dosisafhanklike wyse [3] ]. Apixaban het faktor Xa-aktiwiteit aansienlik geïnhibeer met 'n IC50 van 0.22 μM in konyn ex vivo [4]. By sjimpansee het Apixaban ook 'n klein volume verspreiding (Vdss: 0.17 L kg-1), lae sistemiese opruiming (Cl: 0.018 L kg-1h-1) en goeie orale biobeskikbaarheid (F: 59%) getoon [5].

Verwysings:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al. Ontdekking van 1-(4-metoksifeniel)-7-okso-6-(4-(2-oksopiperidin-1-yl)-feniel)-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1 H-pirazolo [3, 4- c] piridien-3-karboksamied (Apixaban, BMS-562247), 'n hoogs kragtige, selektiewe, doeltreffende en mondelinge biobeskikbare inhibeerder van bloedstollingsfaktor Xa[J]. Tydskrif vir medisinale chemie, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Direkte Faktor Xa-inhibeerders as antikoagulante [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al. Apixaban, 'n orale, direkte en hoogs selektiewe faktor Xa-remmer: in vitro, antitrombotiese en antihemostatiese studies [J]. Tydskrif vir trombose en hemostase, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al. Metabolisme, farmakokinetika en farmakodinamika van die faktor Xa-remmer apixaban in konyne [J]. Tydskrif vir trombose en trombolise, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al. Prekliniese farmakokinetika en farmakodinamika van apixaban, 'n kragtige en selektiewe faktor Xa-remmer [J]. Europese tydskrif vir geneesmiddelmetabolisme en farmakokinetika, 2011, 36(3): 129-139.

Apixaban is 'n hoogs selektiewe en omkeerbare inhibeerder van Faktor Xa met Ki-waardes van onderskeidelik 0.08 nM en 0.17 nM in mens en konyn [1].

Faktor X, ook bekend onder die gelyknamige Stuart–Prower-faktor, is 'n ensiem van die stollingskaskade. Faktor X word geaktiveer, deur hidrolise, in faktor Xa deur beide faktor IX. Faktor Xa is die geaktiveerde vorm van die stollingsfaktor trombokinase. Inhibering van Faktor Xa kan 'n alternatiewe metode vir antikoagulasie bied. Direkte Xa-inhibeerders is gewilde antikoagulante [2].

In vitro: Apixabanhas het 'n hoë mate van sterkte, selektiwiteit en doeltreffendheid op Faktor Xa getoon met Ki van 0.08 nM en 0.17 nM vir onderskeidelik menslike faktor Xa en konynfaktor Xa [1]. Apixaban het die stollingstye van normale menslike plasma verleng met die konsentrasies (EC2x) van 3,6, 0,37, 7,4 en 0,4 μM, wat onderskeidelik nodig is om die protrombientyd (PT), gemodifiseerde protrombientyd (mPT), geaktiveerde gedeeltelike tromboplastientyd ( APTT) en HepTest. Boonop het Apixaban die hoogste sterkte in menslike en konynplasma getoon, maar minder sterkte in rot- en hondplasma in beide die PT- en APTT-toetse [3].

In vivo: Apixaban het die uitstekende farmakokinetika vertoon met baie lae opruiming (Cl: 0,02 L kg-1h-1), en lae verspreidingsvolume (Vdss: 0,2 L/kg) in die hond. Boonop het Apixaban ook 'n matige halfleeftyd getoon met T1/2 van 5.8 uur en goeie orale biobeskikbaarheid (F: 58%) [1]. In die arterioveneuse-shunt trombose (AVST), veneuse trombose (VT) en elektries gemedieerde karotis arteriële trombose (ECAT) konynmodelle het Apixaban antitrombotiese effekte met EC50 van 270 nM, 110 nM en 70 nM op 'n dosisafhanklike wyse [3] ]. Apixaban het faktor Xa-aktiwiteit aansienlik geïnhibeer met 'n IC50 van 0.22 μM in konyn ex vivo [4]. By sjimpansee het Apixaban ook 'n klein volume verspreiding (Vdss: 0.17 L kg-1), lae sistemiese opruiming (Cl: 0.018 L kg-1h-1) en goeie orale biobeskikbaarheid (F: 59%) getoon [5].

Verwysings:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al. Ontdekking van 1-(4-metoksifeniel)-7-okso-6-(4-(2-oksopiperidin-1-yl)-feniel)-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1 H-pirazolo [3, 4- c] piridien-3-karboksamied (Apixaban, BMS-562247), 'n hoogs kragtige, selektiewe, doeltreffende en mondelinge biobeskikbare inhibeerder van bloedstollingsfaktor Xa[J]. Tydskrif vir medisinale chemie, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Direkte Faktor Xa-inhibeerders as antikoagulante [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al. Apixaban, 'n orale, direkte en hoogs selektiewe faktor Xa-remmer: in vitro, antitrombotiese en antihemostatiese studies [J]. Tydskrif vir trombose en hemostase, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al. Metabolisme, farmakokinetika en farmakodinamika van die faktor Xa-remmer apixaban in konyne [J]. Tydskrif vir trombose en trombolise, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al. Prekliniese farmakokinetika en farmakodinamika van apixaban, 'n kragtige en selektiewe faktor Xa-remmer [J]. Europese tydskrif vir geneesmiddelmetabolisme en farmakokinetika, 2011, 36(3): 129-139.

Chemiese struktuur