Agtergrond

Ezetimibe is 'n kragtige en nuwe inhibeerder van cholesterolabsorpsie [1].

Cholesterol is 'n lipiedmolekule en word benodig om membrane se strukturele integriteit en vloeibaarheid te bou en in stand te hou.Dit dien ook as 'n voorloper van vitamien D, galsure en steroïedhormone.

In gedifferensieerde Caco-2-selle wat met 'n karotenoïed (1 μM) geïnkubeer is, het ezetimibe (10 mg/L) karotenoïedvervoer geïnhibeer met 50% inhibisie vir ɑ-karoteen en β-karoteen.Dit het ook die vervoer van β-kriptoksantien, likopeen en luteïen:zeaksantien (1:1) geïnhibeer.Terselfdertyd het ezetimibe cholesterolvervoer met 31% geïnhibeer.Ezetimib het die uitdrukking van die oppervlakreseptore SR-BI, ATP-bindende kassetvervoerder, subfamilie A (ABCA1), Niemann-Pick tipe C1 Soos 1-proteïen (NPC1L1) en retinoïedsuurreseptor (RAR)γ, sterol-regulerende element bindende proteïene SREBP verminder. -1 en SREBP-2, en lewer X-reseptor (LXR)β [3].

In apolipoproteïen E-uitklop- (apoE-/-) muise het ezetimibe (3 mg/kg) cholesterolabsorpsie met 90% geïnhibeer.Ezetimibe het plasmacholesterol verlaag, HDL-vlakke verhoog en die vordering van aterosklerose inhibeer [1].In fase III menslike proewe het Ezetimibe (10 mg) die vlakke van LDL-cholesterol, totale cholesterol en trigliseriede aansienlik verlaag en die vlak van HDL-cholesterol verhoog [2].

Verwysings:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al.Ezetimibe, 'n kragtige cholesterol absorpsie inhibeerder, inhibeer die ontwikkeling van aterosklerose in ApoE uitklopmuise.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Clader JW.Die ontdekking van ezetimibe: 'n uitsig van buite die reseptor.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].Tydens A, Dawson HD, Harrison EH.Karotenoïedvervoer word verminder en uitdrukking van die lipiedvervoerders SR-BI, NPC1L1 en ABCA1 word afgereguleer in Caco-2-selle wat met ezetimib behandel is.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Beskrywing

Ezetimibe (SCH 58235) is 'n kragtige cholesterol absorpsie inhibeerder.Ezetimibe is 'n Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) inhibeerder, en is 'n kragtige Nrf2-aktiveerder.

In vitro

Ezetimibe (Eze) dien as 'n kragtige Nrf2-aktiveerder sonder om sitotoksisiteit te veroorsaak.Ezetimibe verhoog transaktivering van Nrf2, soos aan die lig gebring deur 'n lusiferase-verslaggewertoets.Ezetimibe reguleer ook Nrf2-teikengene, insluitend GSTA1, heem-oksigenase-1 (HO-1) en Nqo-1 in Hepa1c1c7- en MEF-selle.Ezetimibe opreguleer Nrf2-teikengene in Nrf2+/+ MEF-selle, terwyl hierdie induksie totaal in Nrf2-/- MEF-selle geblokkeer word.Gesamentlik dien Ezetimibe op 'n ROS-onafhanklike wyse as 'n nuwe Nrf2-induseerder[1].Menslike huh7-hepatosiete word voorbehandel met Ezetimibe (10μM, 1 uur) en geïnkubeer met palmitiensuur (PA, 0,5 mM, 24 uur) om hepatiese steatose te veroorsaak.Ezetimibe-behandeling verminder aansienlik PA-verhoogde trigliseriede (TG) vlakke, wat ooreenstem met ons dierestudie.PA behandeling het gelei tot 'n ongeveer 20% afname in mRNA uitdrukking van ATG5, ATG6 en ATG7, wat deur Ezetimibe behandeling verhoog is.Daarbenewens het Ezetimibe-behandeling die PA-geïnduseerde vermindering in LC3-proteïenoorvloed aansienlik verhoog[2].

MCE het nie onafhanklik die akkuraatheid van hierdie metodes bevestig nie.Hulle is slegs vir verwysing.

Toediening van Ezetimibe (Eze) verminder die lewergewigte van muise wat die metionien- en cholien-tekort (MCD) dieet gevoer word.Dit stem ooreen met die voordelige uitwerking van Ezetimibe op hepatiese steatose.Lewer histologie toon uitgesproke veelvuldige makrovesikulêre vetdruppels in muise op die MCD-dieet, maar Ezetimibe-behandeling verminder die aantal en grootte van daardie druppels merkbaar.Verder word hepatiese fibrose in muise wat die MCD-dieet gevoer word, aansienlik verswak deur Ezetimibe[1].Bloed- en lewerlipiedvlakke insluitend TG, vrye vetsure (FFA) en totale cholesterol (TC) is aansienlik verlaag in Ezetimibe-behandelde OLETF-rotte.Boonop toon OLETF-rotte hoër serumvlakke van glukose, insulien, HOMA-IR, TG, FFA en TC as LETF-diere, wat aansienlik verminder word deur Ezetimibe.Daarbenewens het histologiese analise aangedui dat OLETF-kontrolerotte groter lipieddruppels in hepatosiete getoon het as ouderdom-ooreenstemmende LETO-kontroles, wat verswak word deur toediening van Ezetimibe [2].

Berging

Chemiese struktuur