LOXO-101 1223403-58-4
Agtergrond
IC50: lae nanomolêre reeks vir inhibisie van alle TRK-familielede
LOXO-101 is 'n tropomyosienreseptor kinases (TRK) -remmer.
Die TRK-familie van neurotrofienreseptore en hul neurotrofienligande reguleer neurongroei, differensiasie en oorlewing.
In vitro: In vorige studie is LOXO-101 geëvalueer op inhibisie van kinase-ensiem buite die teiken teen 'n paneel van nie-TRK kinases met 'n konsentrasie van 1000 nM en ATP konsentrasies rondom die Km. Resultate het getoon dat LOXO-101 meer as 50% remming gehad het vir slegs een nie-TRK kinase, wat TNK2 was met IC50 van 576 nM. Daar was ook geen relevante hERG-remming of langdurige QT-waarneming nie.
In vivo: Dierestudie het bevind dat LOXO-101 in staat was om groei in vivo te inhibeer. Athymiese naakmuise wat met KM12-selle ingespuit is, is vir 2 weke daagliks mondelings met LOXO-101 behandel, en dosisafhanklike tumorinhibisie is waargeneem, wat dui op die vermoë van LOXO-101 om in-vivo tumorgroei te inhibeer [1].
Kliniese studie: 'n Dosis-eskalasie-studie met fase I in multisentrum is uitgevoer in pasiënte met gevorderde soliede gewasse (ClinicalTrials.gov no. NCT02122913) om die veiligheid en PK van LOXO-101 te evalueer. Pasiënte word een of twee keer per dag toegedien vir 28 dae aaneenlopende dosis in eskalerende kohorte. Voorlopige PK- en veiligheidsdata dui aan dat die vrye plasmavlakke van LOXO-101 in biologies relevante konsentrasies is om TRK-onkogene te inhibeer. In hierdie studie het die eerste en enigste pasiënt TRK-fusie en die vinnige kliniese tumorregressie getoon met die behandeling van LOXO-101 [1].
Verwysing:
[1] Doebele RC et al. 'N Onkogene NTRK-fusie in 'n pasiënt met sagte weefsel-sarkoom met reaksie op die Tropomyosin-verwante kinase-remmer LOXO-101. Kanker Ontdekking. 2015 Okt; 5 (10): 1049-57.
Beskrywing
Larotrectinib (LOXO-101) is 'n ATP-kompeterende orale, selektiewe remmer van die tropomyosien-verwante kinase (TRK) familie-reseptore, met lae 50% nanomolêre remmende konsentrasies teen al drie isoforme (TRKA, B en C).
Kliniese proef
NCT-nommer | Borg | Toestand | Aanvangsdatum |
Fase |
NCT03025360 | Bayer | Gewasse wat NTRK Fusion bevat |
|
|
NCT02637687 | Bayer | Soliede gewasse wat NTRK Fusion bevat | 16 Desember 2015 |
Fase 1 | Fase 2 |
NCT02122913 | Bayer | Soliede gewasse wat NTRK Fusion bevat | 4 Mei 2014 |
Fase 1 |
NCT03213704 | Nasionale Kankerinstituut (NCI) | Gevorderde kwaadaardige soliede neoplasma | Herhalende ependymoom | Herhalende ewing sarkoom + perifere primitiewe neuroektodermale gewas | Herhalende glioom | Herhalende hepatoblastoom | Herhalende Langerhans-selhistiocytose | Herhalende kwaadaardige kiemseltumor | Herhalende kwaadaardige glioom | Herhalende kwaadaardige, vaste resolusie | Nie-Hodgkin-limfoom | Herhalende osteosarkoom | Herhalende Rhaboid-gewas | Herhalende Rabdomyosarcoom | Herhalende sagte weefsel-sarkoom | Vuurvaste ependymoom | Vuurvaste ewing Sarkoom + Perifere primitiewe neuro-moderne tumor | Vuurvaste glioom | Vuurvaste refatore Kwaadaardige glioom | Vuurvaste kwaadaardige vaste neoplasma | Vuurvaste neuroblastoom | Vuurvaste nie-Hodgkin limfoom | Vuurvaste osteosarkoom | Vuurvaste primêre sentrale senuweestelsel Neoplasma | Vuurvaste Rhabdoid tumor | Vuurvaste Rabdomyosarcoom | Wilms tumor | 24 Julie 2017 |
Fase 2 |
NCT02465060 | Nasionale Kankerinstituut (NCI) | Gevorderde kwaadaardige soliede neoplasma | Blaas-karsinoom | Borskanker | Servikale karsinoom | Kolonkarsinoom | Kolorektale karsinoom | Endometriale karsinoom | Slokdarmkarsinoom | Maagkanker | Glioom | Kop- en nekkarsinoom | Nierkarsinoom | Lewer- en intrahepatiese galwegkanker | Longkanker | Longkanker | Longkanker | Long | Kwaadaardige baarmoederneoplasma | Melanoom | Ovariale karsinoom | Pankreaskanker | Plasma-selmieom | Prostaatkanker | Rektale karsinoom | Herhalende blaaskarsinoom | Herhalende borskarsinoom | Herhalende servikale karsinoom | Herhalende kolonkanker | Herhalende kolorektale karsinoom | Terugkerende kanker | Herhalende glioom | Herhalende hoof- en nekkarsinoom | Herhalende lewerkarsinoom | Herhalende longkarsinoom | Herhalende limfoom | Terugkerende kwaadaardige vaste neoplasma | Herhalende melanoom | Herhalende eierstokkanker | Herhalende alvleesklierkanker | Herhalende plasmaceloom | Herhalende prostaatkanker | Terugkerende rektale karsinoom Herhalende velkarsinoom | Herhalende skildklier Karsinoom | Herhalende baarmoederkorpskanker | Vuurvaste limfoom | Vuurvaste kwaadaardige soliede neoplasma | Vuurvaste plasma selmiëloom | Velkarsinoom | Skildklierkarsinoom | Baarmoederkorpuskanker | 12 Augustus 2015 |
Fase 2 |
NCT03834961 | Onkologiegroep vir kinders | Nasionale Kankerinstituut (NCI) | Sentrale senuweestelsel Neoplasma | Infantiele fibrosarcoom | Herhalende akute leukemie | Vuurvaste akute leukemie | Vaste neoplasma | 18 September 2019 |
Fase 2 |
NCT04142437 | Bayer | Plaaslik gevorderde of metastatiese soliede gewasse wat 'n NTRK-genfusie bevat | 3 April 2020 |
|
NCT03155620 | Nasionale Kankerinstituut (NCI) | Gevorderde kwaadaardige soliede neoplasma | Ann Arbor stadium III nie-Hodgkin limfoom | Ann Arbor stadium IV nie-Hodgkin limfoom | Histiocytic sarkoom | Jeug Xanthogranuloma | Langerhans sel histiocytosis | Kwaadaardige glioom | Herhalende kinderjare Rabdomyosarcoom | Herhalende Epikum Herhalende hepatoblastoom | Herhalende Langerhans-selhistiocytose | Herhalende kwaadaardige kiemseltumor | Herhalende kwaadaardige soliede neoplasma | Herhalende medulloblastoom | Herhalende neuroblastoom | Herhalende nie-Hodgkin-limfoom | Herhalende osteosarkoom | Herhalende perifere primitiewe neuro-huidige, nuutvormige, nuutvormige, nuutvormige, nuutvormige neuromiese, hersenthervormige neuro | Herhalende sagte weefsel-sarkoom | Vuurvaste ewing-sarkoom | Vuurvaste glioom | Vuurvaste hepatoblastoom | Vuurvaste Langerhans-selhistiocytose | Vuurvaste kwaadaardige kiemseltumor | Vuurvaste kwaadaardige vaste soliede neoplasma | Vuurvaste medulloblastoom | Vuurvaste neuroblastoom | Refractor perifere primitiewe neuroektodermale gewas | Vuurvaste primêre sentrale senuweestelsel Neoplasma | Vuurvaste Rhabdoid Tumor | Vuurvaste Rhabdomyosarcoom | Rhabdoid Tumor | Stadium III Osteosarkoom AJCC v7 | Stadium III Sagte weefsel Sarkoom AJCC v7 Stage | | Stadium IVA Osteosarkoom AJCC v7 | Stadium IVB Osteosarkoom AJCC v7 | Wilms Tumor | 24 Julie 2017 |
Fase 2 |
Chemiese struktuur
Voorstel 18 Kwaliteitsbestendigheidsevalueringsprojekte wat goedgekeur is 4, en 6 projekte word goedgekeur.
Gevorderde internasionale gehaltebestuurstelsel het 'n stewige basis gelê vir verkope.
Kwaliteits toesig loop deur die hele lewensiklus van die produk om die kwaliteit en terapeutiese effek te verseker.
Professionele Regulatory Affairs-span ondersteun die kwaliteitseise tydens die aansoek en registrasie.