Die dwelmtalidomiedis in die 1960's herroep omdat dit verwoestende defekte by pasgeborenes veroorsaak het, maar terselfdertyd is dit wyd gebruik om veelvuldige sklerose en ander bloedkankers te behandel, en kan dit saam met sy chemiese familielede sellulêre vernietiging van twee spesifieke proteïene wat lede van 'n familie van konvensionele "dwelmvrye" proteïene (transkripsiefaktore) wat 'n spesifieke molekulêre patroon het, die C2H2 sinkvingermotief.

In 'n onlangse studie wat in die internasionale joernaal Science gepubliseer is, het wetenskaplikes van die MIT Boulder Institute en ander instellings bevind dat talidomied en verwante middels 'n beginpunt kan bied vir navorsers om 'n nuwe soort teenkankerverbinding te ontwikkel wat na verwagting ongeveer 800 sal teiken. transkripsiefaktore wat dieselfde motief deel. Transkripsiefaktore bind aan DNS en koördineer die uitdrukking van veelvuldige gene, wat dikwels spesifiek is vir bepaalde seltipes of weefsels; hierdie proteïene word met baie kankers geassosieer wanneer hulle skeefloop, maar navorsers het gevind dat dit moeilik kan wees om hulle vir geneesmiddelontwikkeling te teiken omdat transkripsiefaktore dikwels die plekke mis waar geneesmiddelmolekules direk daarmee in aanraking kom.

Thalidomied en sy chemiese verwante pomalidomied en lenalidomied kan indirek hul teikens aanval deur 'n proteïen genaamd sereblon te gebruik - twee transkripsiefaktore wat C2H2 ZF besit: IKZF1 en IKZF3. Sereblon is 'n spesifieke molekule genaamd E3 ubiquitin ligase en kan spesifieke proteïene merk vir afbreek deur die sellulêre sirkulasiestelsel. In die afwesigheid van talidomied en sy familielede ignoreer sereblon IKZF1 en IKZF3; in hul teenwoordigheid bevorder dit die herkenning van hierdie transkripsiefaktore en hul etikettering vir verwerking.

N nuwe rol virhierdieantiekedwelm

Die menslike genoom is in staat om ongeveer 800 transkripsiefaktore te kodeer, soos IKZF1 en IKZF3, wat sekere mutasies in die C2H2 ZF-motief kan verdra; die identifisering van spesifieke faktore wat kan help met die ontwikkeling van geneesmiddels kan navorsers help om te ontdek of ander soortgelyke transkripsiefaktore vatbaar is vir thalidomied-agtige middels. Indien enige talidomied-agtige middel teenwoordig was, kon die navorsers die presiese C2H2 ZF eienskappe bepaal wat deur proteïen sereblon waargeneem word, wat dan gekeur het vir die vermoë vantalidomied, pomalidomied en lenalidomied om afbraak van 6 572 spesifieke C2H2 ZF-motiefvariante in sellulêre modelle te veroorsaak. Uiteindelik het die navorsers ses C2H2 ZF-bevattende proteïene geïdentifiseer wat sensitief sou word vir hierdie middels, waarvan vier nie voorheen as teikens vir talidomied en sy familielede beskou is nie.

Die navorsers het toe funksionele en strukturele karakterisering van IKZF1 en IKZF3 uitgevoer om die meganismes van interaksie tussen die transkripsiefaktore, sereblon en hul thalidomied beter te verstaan. Boonop het hulle ook 4 661 mutasie-rekenaarmodelle gehardloop om te sien of ander transkripsiefaktore voorspel kan word om met sereblon in die teenwoordigheid van die dwelm vas te maak. Die navorsers het aangedui dat toepaslik gemodifiseerde talidomied-agtige middels sereblon moet veroorsaak om spesifieke isovorme van die C2H2 ZF-transkripsiefaktor te merk om dit te hergebruik.